만성 진행성 외안근마비의 원인, 빈도, 유전

만성 진행성 외안근마비란?

만성 진행성 외안근마비(Progressive external ophthalmoplegia)는 눈 근육의 약화로 특징지어지는 상태입니다. 이 상태는 일반적으로 18세에서 40세 사이의 성인에게 나타나며 시간이 지남에 따라 천천히 악화됩니다. 만성 진행성 외안근마비의 첫 번째 징후는 일반적으로 눈꺼풀이 처지는 것(안검하수)으로, 한쪽 또는 양쪽 눈꺼풀에 영향을 미칠 수 있습니다. 안검하수가 악화되면 영향을 받은 사람들은 이마 근육을 사용하여 눈꺼풀을 들어 올리거나, 보려고 턱을 들어 올릴 수 있습니다. 만성 진행성 외안근마비의 또 다른 특징은 눈을 움직이는 근육의 약화 또는 마비(안근마비)입니다. 영향을 받은 사람들은 특히 안근마비가 악화됨에 따라 다른 방향을 보기 위해 머리를 돌려야 합니다. 만성 진행성 외안근마비를 가진 사람들은 또한 목, 팔 또는 다리의 근육을 포함한 일반적인 운동 근육의 약화(근병증)를 가질 수 있습니다. 이 약화는 특히 운동 중에 두드러질 수 있습니다(운동 불내성). 근육 약화는 또한 삼키기 어려움(연하곤란)을 초래할 수 있습니다.

영향을 받은 사람들의 근육 세포를 염색하고 현미경으로 관찰하면, 이 세포들은 일반적으로 비정상적으로 보입니다. 이러한 비정상적인 근육 세포는 미토콘드리아라는 세포 구조가 과도하게 포함되어 있으며, 이는 너덜너덜한 붉은 섬유로 알려져 있습니다.

근육 약화가 만성 진행성 외안근마비의 주요 증상이지만, 이 상태는 다른 징후와 증상을 동반할 수 있습니다. 이러한 경우, 이 상태는 만성 진행성 외안근마비 플러스(PEO+)라고 합니다. 추가적인 징후와 증상으로는 내이의 신경 손상으로 인한 청력 상실(감각신경성 청력 상실), 신경 손상으로 인한 팔다리의 약화 및 감각 상실(신경병증), 근육 조정 장애(운동실조), 파킨슨증으로 알려진 운동 이상 패턴, 그리고 우울증이 포함될 수 있습니다.

만성 진행성 외안근마비는 중복되는 징후와 증상을 가진 질환 스펙트럼의 일부입니다. 유사한 질환으로는 운동실조 신경병 스펙트럼과 커언스-세이어 증후군이 있습니다. 만성 진행성 외안근마비와 마찬가지로, 이 스펙트럼의 다른 상태들도 눈 근육의 약화를 포함할 수 있습니다. 그러나 이러한 상태들은 대부분의 만성 진행성 외안근마비 환자와 공유되지 않는 많은 추가적인 특징을 가지고 있습니다.

만성 진행성 외안근마비의 원인

만성 진행성 외안근마비는 세포 내에서 산소를 사용하여 음식에서 에너지를 세포가 사용할 수 있는 형태로 변환하는 구조인 미토콘드리아의 결함으로 인해 발생하는 상태입니다. 이 과정은 산화적 인산화라고 합니다. 대부분의 DNA는 핵 내의 염색체에 포장되어 있지만(핵 DNA), 미토콘드리아에도 미토콘드리아 DNA 또는 mtDNA라고 불리는 소량의 자체 DNA가 있습니다. 이 DNA는 산화적 인산화에 필수적인 유전자를 포함하고 있습니다.

만성 진행성 외안근마비는 여러 다른 유전자 중 하나의 돌연변이로 인해 발생할 수 있습니다. 일부 경우에는 POLG, TWNK, RRM2B, SLC25A4 유전자 등의 핵 DNA 돌연변이가 이 상태의 원인입니다. 이러한 유전자들은 mtDNA의 생산과 유지에 중요합니다. 메커니즘은 불분명하지만, 이러한 유전자들의 돌연변이는 근육 세포에서 큰 mtDNA 세그먼트의 삭제를 초래합니다. 삭제된 영역의 크기는 2,000에서 10,000 DNA 빌딩 블록(뉴클레오타이드)까지 다양할 수 있습니다.

다른 경우에는, 핵 DNA 유전자의 돌연변이와 관련이 없는 단일 큰 mtDNA 삭제로 인해 이 상태가 발생합니다.

덜 흔하게는, MT-TL1 유전자와 같은 mtDNA 유전자에서 단일 뉴클레오타이드를 변경하는 돌연변이가 만성 진행성 외안근마비를 유발합니다. 이러한 돌연변이는 전령 RNA(tRNA)라는 분자를 만드는 지침을 제공하는 유전자에서 발생합니다. 전령 RNA는 단백질 구성 요소(아미노산)를 기능하는 단백질로 조립하는 데 도움을 줍니다. 만성 진행성 외안근마비와 관련된 전령 RNA는 미토콘드리아에 존재하며 산화적 인산화 단계를 수행하는 단백질을 조립하는 데 도움을 줍니다.

연구자들은 mtDNA의 삭제나 mtDNA 유전자의 돌연변이가 만성 진행성 외안근마비의 특정 징후와 증상으로 이어지는 방법을 아직 결정하지 못했지만, 이 상태의 특징은 아마도 산화적 인산화의 손상과 관련이 있을 것입니다. 눈 근육이 에너지에 특히 의존하기 때문에 미토콘드리아 결함에 의해 일반적으로 영향을 받는다고 제안되었습니다.

• MT-TL1
• OPA1
• POLG
• RRM2B
• SLC25A4
• SPG7
• TK2
• TWNK
• 미토콘드리아 DNA

NCBI Gene의 추가 정보:

• AFG3L2
• DNA2
• MT-TI
• POLG2
• RNASEH1

만성 진행성 외안근마비의 발생 빈도

만성 진행성 외안근마비의 유병률은 알려져 있지 않습니다.

만성 진행성 외안근마비의 유전

만성 진행성 외안근마비는 관련된 유전자에 따라 다른 유전 패턴을 가질 수 있습니다.

핵 유전자 POLG, TWNK, RRM2B, 또는 SLC25A4가 관련된 경우, 만성 진행성 외안근마비는 일반적으로 상염색체 우성 패턴으로 유전됩니다. 이는 각 세포의 변형된 유전자 사본 하나가 질환을 일으키기에 충분하다는 것을 의미합니다.

POLG 또는 RRM2B 유전자의 특정 돌연변이는 또한 상염색체 열성 패턴으로 유전되는 형태의 상태를 일으킬 수 있습니다. 이는 각 세포의 유전자 사본 두 개 모두에 돌연변이가 있어야 한다는 것을 의미합니다. 상염색체 열성 상태를 가진 개인의 부모는 각각 변형된 유전자 사본 하나를 가지고 있지만, 일반적으로 상태의 징후와 증상을 보이지 않습니다.

이 상태가 MT-TL1 유전자 및 다른 미토콘드리아 전령 RNA 유전자의 돌연변이에 의해 발생하는 경우, 이는 미토콘드리아 패턴으로 유전됩니다. 이는 모계 유전으로도 알려져 있습니다. 이 유전 패턴은 mtDNA에 포함된 유전자에 적용됩니다. 난자 세포는 미토콘드리아를 기여하지만 정자 세포는 그렇지 않기 때문에, 자녀는 mtDNA 돌연변이로 인한 질환을 어머니로부터만 유전받을 수 있습니다. 이러한 질환은 가족의 모든 세대에서 나타날 수 있으며 남성과 여성 모두에게 영향을 미칠 수 있지만, 아버지는 mtDNA 변화와 관련된 특성을 자녀에게 전달하지 않습니다.

단일 큰 mtDNA 삭제는 일반적으로 유전되지 않지만 어머니의 난자 세포 형성 중 또는 배아의 초기 발달 중에 발생합니다. 이러한 돌연변이를 가진 개인은 일반적으로 가족 내에서 질환의 병력이 없습니다.