폼페병은 점진적인 근육 손상과 약화를 유발하는 희귀 유전질환이다. 이는 GAA 유전자의 돌연변이에 의해 발생한다. GAA 유전자는 글리코겐이라는 물질을 분해하는 데 관여하는 산 알파-글루코시다제(acid alpha-glucosidase) 효소를 생성한다. 

글리코겐은 평소에 근육에 저장되어 있고, 필요할 때 세포의 주요 에너지원으로 사용되는 포도당과 같은 작은 당을 생성해내는 큰 복합당이다. 만약 기능성 산 알파-글루코시다제 효소가 없거나 적으면, 글리코겐은 독성 수준으로 축적되어 에너지원으로 사용될 수 없다. 이것은 몸 전체의 근육과 다른 조직에 손상을 일으킨다. 

현재 폼페병에 대한 치료법은 없으며, 특히 영아 발병형의 경우 치명적이다. 하지만 이 질병에 대한 새로운 치료법을 찾기 위한 연구가 계속해서 진행 중이며, 유전자 치료법과 같은 접근법이 유망한 결과를 보여준다.

유전자 치료법이란?

폼페병을 치료하기 위해 가장 일반적으로 사용되는 치료법 중 하나는 효소 대체 요법(ERT)으로, 인체에 산 알파-글루코시다제 효소의 기능적 복사본을 공급하는 방법이다. 하지만 인체가 이 효소를 분해하기 때문에, 이 치료법은 투약을 자주 받아야 한다는 단점이 있다. 게다가 이것은 인체가 효소 자체를 생산할 수 없으며 주사로 받은 효소에 대한 면역 반응을 일으킬 수 있다는 근본적인 문제를 해결하지 못한다. 

유전자 치료법은 GAA 유전자의 기능적 사본을 세포에 제공함으로써 기능성 산 알파-글루코시다제 효소를 자체적으로 생산하는 인체의 능력을 회복시키는 것을 목표로 한다. 

유전자의 기능적 사본은 일반적으로 아데노 연관 바이러스(AAV)를 통해 인체에 전달된다. AAV 벡터는 질병을 유발하는 인자를 제거하고 치료 유전자(이 경우 GAA)를 넣었기 때문에 더 이상 위험하지 않다. 바이러스는 여전히 유전자를 환자의 게놈에 통합하여 기능성 효소를 생성하는 데 사용할 수 있는 GAA의 건강한 사본을 세포에 제공할 수 있다. 이것은 치료의 표적이 되는 장기를 포함하여 인체의 특정 조직을 대상으로 할 수 있다. 예를 들어 호흡 능력을 향상시키기 위해서는 횡격막을 대상으로 한다.

임상 시험에서의 유전자 치료법

폼페병의 유전자 치료법을 연구하는 여러 그룹들이 있다. 이러한 잠재적 치료법 중 일부는 이미 임상 시험이 진행된 반면, 다른 치료법들은 전임상 단계에 있으며 동물실험이 진행되고 있다. 

플로리다 대학의 연구원들은 횡격막에 직접 주사를 통해 투여되는 AAV 벡터를 사용한 유전자 치료제 rAAV1-CMV-hGAA의 안전성을 평가하기 위해 임상 1/2상 시험을 완료했다. 이 시험은 폼페병에서 가장 흔한 사망 원인 중 하나인 호흡기능의 문제를 완화시키기 위한 것이다. 이 시험은 플로리다에서 3세에서 14세 사이의 인공 호흡기 의존 어린이를 대상으로 진행되었다. Human Gene Therapy 학술지에 실린 이 연구의 결과에 따르면 폼페병 소아 환자에게 이 치료는 안전하고 내약성이 우수하다. 나아가 다양한 유전자 전달 기술을 검증하기 위한 추가 시험이 계획되어 있다. 

플로리다 대학교는 면역 조절 치료 기술과 결합된 다른 유전자 치료제 후보인 rAAV9-DES-hGAA를 테스트하기 위해 임상 1상 시험을 수행하여 치료에 대한 면역 반응의 손상을 줄이고자 한다. 이 시험은 플로리다 대학교에서 진행되며 현재 9명의 18세에서 50세 사이 후기 발병형 폼페병 환자를 모집하고 있다. 

듀크 대학교에서는 국립 보건 연구소(NIH)의 희귀 질환 치료(TRND) 프로그램의 일종으로 폼페병에 대한 유전자 치료제를 개발중이다. 현재 더함(Durham)의 듀크 의료 센터에서 후기 발병형 폼페병 환자를 최대 20명까지 모집하고 있으며 AAV 기반 유전자 치료제에 대한 차후 임상 시험에서 적격성을 심사할 것이다. 

2017년 9월, AVROBIO 제약사는 폼페병을 포함한 유전자 치료 프로그램을 확장할 것이라고 발표했다. AVR-RD-03이라는 이 새로운 프로그램은 현재 폼페병 쥐 모델에서 개념 증명을 위한 전임상 단계에 있다. 당사는 이 연구 결과를 미국 FDA에 새로운 신약 신청을 제출할 수 있는 증거로 사용하고자 희망하고 있다.

 

출처: Pompe Disease News