SARM1 단백질의 활성을 억제하기 위해 고안된 유전자 치료법이 신경세포를 연결하고 정보를 전달하는 축삭돌기의 상실을 방지했다는 쥐 실험 연구 결과가 발표되었다. 따라서 해당 치료법은 루게릭병을 포함한 여러 신경퇴행성 질환에서 말초 신경의 상실을 줄이기 위한 방법이 될 수 있을 것이다. 

연구 결과는 "SARM1 유전자를 표적으로 하는 유전자 치료법이 쥐에서 병리학적 축삭돌기 퇴화를 막는다”라는 제목으로 Journal of Experimental 학술지에 게재되었다.

축삭돌기의 손실은 루게릭병을 포함한 많은 신경퇴행성 질환의 특징이다. 축삭돌기는 신경세포의 길고 얇은 돌기로, 정보(전기자극)를 다른 신경세포, 근육, 땀샘에 전달하는 역할을 한다. 현재 축삭돌기의 퇴화를 효과적으로 억제하는 치료법은 없다.

이전 연구에서 SARM1 단백질은 축삭돌기 퇴화의 핵심 요소로 확인되었다. 해당 유전자를 제거하는 것은 신경변성을 가지는 초파리와 쥐 모델에서 손상 후 생기는 축삭돌기 퇴화에 대한 보호 효과를 가졌다.

SARM1 단백질은 ‘NAD+’라는 대사 물질을 빠르게 분해하여 신경세포의 대사 기능을 상실시킴으로써 축삭돌기의 퇴화를 유발한다. SARM1 단백질이 변이되면, 급격한 에너지 손실과 그에 따른 축삭돌기 퇴화를 방지할 수 있다. 현재 SARM1을 표적으로 하는 치료법은 없다.

따라서 워싱턴 대학교 의과대학 연구팀은 SARM1 단백질의 활성을 막는 유전자 치료법을 개발하기 시작했다.

SARM1 단백질은 제대로 작동하기 위해 서로 결합해야 하는 여러 성분으로 구성되어 있다. 해당 구성요소 중 하나가 변경되면 단백질 조립에 결함이 생겨 단백질이 기능을 할 수 없게 된다. 따라서 SARM1 단백질의 기능을 억제하기 위해서는 그 일부를 변경하거나 변이시키는 것으로 충분하다.

연구팀은 결함이 있는 단백질을 생산하기 위해, SARM1 유전자의 단일 뉴클레오타이드에만 영향을 미치는 단일 돌연변이를 도입했다. 해당 유전자 치료법을 신경세포에 적용시켰을 때, SARM1 유전자가 없는 신경세포과 유사하게 축삭돌기 퇴화가 관찰되지 않았다.

즉, 정상 SARM1 유전자를 갖는 손상된 신경세포에서는 NAD+의 수치가 감소되었지만, 유전자 치료법으로 치료되면 NAD+ 수준이 일정하게 유지되었다.

연구팀은 화학 약물인 vincristine을 신경세포에 처리하여 신경세포 손상을 시뮬레이션했고, 치료 2일 후 축삭돌기의 조각화를 유도했다. 그러나 유전자 치료를 받은 신경세포는 대사 활성을 정상적으로 유지하여, 유전자 치료법이 SARM1 단백질의 퇴행성 기능을 억제하는 것을 보여주었다.

이러한 결과가 쥐에서 재현될 수 있는지 테스트하기 위해 연구팀은 아데노 연관 바이러스를 사용하여 유전자 치료제를 쥐에 전달했다. 관련 바이러스에 형광 녹색 단백질을 주입해서, 치료제의 작용을 탐지할 수 있었다.

연구팀은 유전자 치료법이 신경세포에서만 “활성”상태인지 확인했고, 이는 신경세포에서만 활성화되는 인간 특이적인 시냅스 프로모터의 통제 하에 있었다. 

연구팀은 심각한 축삭돌기 퇴화를 가지는 쥐에게 유전자 치료법을 적용했으며, 5주 내에 말초신경 및 등쪽 뿌리 신경절 세포의 신경세포를 포함하여 여러 신경들에서 강력한 녹색 형광 신호가 감지되었다. 이것은 유전자 치료법이 활발히 적용되고 있다는 것을 의미한다.

쥐의 좌골 신경 손상은 축삭돌기 퇴화를 유발했다. 유전자 치료를 받은 쥐의 경우, 축삭돌기는 5일 후에도 그대로 유지되었다. 즉, 치료를 받지 않은 대조군과 달리 유전자 치료를 받은 신경세포는 제대로 생성되었고, 정상 구조와 보호 수초의 두께를 유지하였다. 신경 손상 10일 후에도, 유전자 치료를 받은 쥐의 축삭돌기는 손상되지 않았다.

이 연구의 수석 연구 저자인 Mibrandt 박사는 “해당 바이러스성 유전자 치료법을 통해, 그 자체로 비활성일 뿐만 아니라 신경 손상이 있는 쥐에서 활성화된 정상 SARM1 단백질을 차단하는 돌연변이 형태의 SARM1 단백질을 전달했다.”며, "바이러스성 유전자 치료법이 오랫동안 허황된 꿈이었지만, 여러 다른 질환에서 진행중인 임상 시험들은 현재 우리가 유망한 단계에 있음을 시사한다.”라고 말했다.

공동 수석 저자인 DiAntonio 박사는 “해당 치료제는 매우 많은 질환을 막을 수 있다. 즉, 하나의 질환을 다루는 치료법보다는 여러가지 신경퇴행성 질환이 공유하는 질환 과정에 대한 치료법이 될 수 있다.”라고 덧붙였다. 

연구원들은 유전자 치료법의 대안으로 SARM1을 표적으로 하는 저분자도 개발하고 있다.

 

출처: ALS News Today