미국 오리건 의과 대학Oregon Health & Science University 소속 연구진이 쥐의 망막에 변성이 일어나는 속도를 늦추는 데 성공했습니다.
2020년 8월 안과 저널 《IOVSInvestigative Ophthalmology & Visual Science》에 게재된 논문에 따르면, 망막색소변성증에 걸린 쥐에 마이코페놀레이트 모페틸MMF; Mycophenolate mofetil을 투여한 결과 증상이 완화되었고 광수용체 생존율이 높아졌다고 합니다.  
MMF는 장기 이식으로 인한 면역 반응을 억제하는 면역 억제제로, 1995년 미국 FDA로부터 승인되었습니다. 
※ 참고: MMF는 마이코페놀산Mycophenolic acid의 전구약물입니다. 즉, MMF는 체내에서 마이코페놀산MPA; Mycophenolic acid으로 바뀌어야 치료 효과를 냅니다. 
장기 이식을 받은 사람의 면역 체계는 이식된 장기를 외부의 것으로 인식해 거부 반응을 일으킵니다. 그 일환으로 면역 세포가 증식하며, 이때 필요한 구아닌Guanine은 이노신 일인산Inosine monophosphate에서 만들어집니다. 그러나 MMF는 이노신 일인산을 구아닌의 전구물질인 구아노신 일인산Guanosine monophosphate으로 만드는 이노신 5'-일인산 탈수소 효소IMPDH; Inosine-5′-monophosphate dehydrogenase를 억제합니다. 따라서 구아닌이 생성되지 않아 면역 세포가 증식하지 않습니다. 결과적으로 이식된 장기가 거부 반응을 일으키지 않게 되는 것입니다.
 
실험 개요
오리건 의과 대학의 이번 실험은 rd10과 rd1이라는 두 종류의 쥐를 대상으로 진행되었습니다. rd는 망막변성 영문명인 retinal degeneration의 첫 글자를 조합한 것으로, 망막변성이 발병하도록 유전자를 변형시켰음을 의미합니다.
rd10과 rd1은 동일한 PDE6B 유전자 변이를 갖지만, 변이의 유형이 다릅니다. rd10은 rd1보다 증상이 심한 유형입니다. 
※ 참고: rd10은 난센스 돌연변이Nonsense mutation를, rd1은 미스센스 돌연변이Missense mutation를 갖도록 설계되었습니다. 
본 실험은 두 종류의 쥐를 MMF를 투여한 그룹과 투여하지 않은 그룹으로 나누어 진행되었습니다.
 
실험 결과 1: MMF, 광수용체 구조를 유지하다
MMF를 투여하지 않은 쥐는 막대 세포와 원뿔 세포를 포함한 안구의 외핵층outer nuclear layer이 서서히 얇아졌고 구조 또한 심하게 망가졌습니다. rd10은 생후 8~19일에 걸쳐, rd1은 생후 13~35일에 걸쳐 두께가 감소했습니다.
그러나 MMF를 투여한 뒤 rd10은 7일 후에, rd10은 10일 후에 외핵층이 유의미한 수준으로 유지되었습니다. 특히, rd10은 건강한 쥐와 비슷한 수준으로 외핵층이 유지되었습니다.
 
실험 결과 2: MMF, 광수용체 사멸을 줄이다
우리 눈에 빛이 들어오면 광수용체에서는 다양한 단백질이 활성화됩니다. PDE6B 단백질은 그중 하나로, 세포 내 cGMP를 분해합니다. 이렇게 감소된 cGMP는 광수용체에 위치한 나트륨-칼슘 이온 통로를 닫아 세포 내 전기 흐름을 바꾸고, 이에 따라 시각 신호가 뇌로 전달됩니다.   
그러나 cGMP 분해에 영향을 미치는 PDE6B 단백질에 이상이 생겨 cGMP가 분해되지 못하면 광수용체 내 cGMP 농도가 증가합니다. 이로 인해 나트륨-칼슘 이온 통로가 열리고 세포 사멸 경로가 활성화되어 광수용체가 파괴됩니다.
MMF는 cGMP에 의한 광수용체 사멸 또한 크게 억제했습니다. 특히 rd10에 MMF를 투여한 뒤 4일째와 10일째가 되자 cGMP에 의한 광수용체 사멸이 완전히 억제되었습니다. rd1 또한 MMF를 투여하지 않은 rd1에 비해 광수용체 사멸이 약 59% 감소했습니다.
cGMP는 구아닌으로부터 생성되기 때문에 MMF가 IMPDH를 억제하면 구아닌이 생성되지 않아 cGMP 또한 줄어듭니다. 결과적으로 광수용체 사멸이 감소하게 됩니다.
 
실험 결과 3: MMF, 시각 기능을 높이다
MMF를 투여한 rd10은 생후 60일에도 특정 시각 자극에 대한 반응을 보였습니다. 그러나 MMF를 투여하지 않은 rd10은 동일한 자극에도 아무런 반응을 보이지 않았습니다.
 
실험 의의
이번 실험을 통해 MMF를 포함한 cGMP 억제 약물에서 광수용체 퇴행 질환의 치료제 가능성을 발견할 수 있었습니다.
또한 MMF는 IMPDH를 억제해 면역 반응을 감소시키는데, 이는 면역 억제제가 광수용체 사멸과 관련된 생물학적 경로를 차단할 수 있음을 보여줍니다. 특히 시각 기능에 있어 개선 효과가 오래 지속된 점은 주목할 만합니다.
 
추가 연구
이번 실험은 쥐를 대상으로 진행되었기 때문에 추후 사람을 대상으로 한 임상 시험이 이뤄져야 합니다. 또한 MMF는 면역력을 저하시키기 때문에 이와 관련된 부작용도 확인해야 합니다.
더불어 이번 실험은 PDE6B 유전자 변이를 가진 모델만을 대상으로 진행되었습니다. 따라서 다른 유전자 변이로 인한 망막색소변성증에도 동일한 효과를 보이는지 추가적인 연구가 필요합니다. 
 
참고 문헌
1. Suppression of cGMP-Dependent Photoreceptor Cytotoxicity With Mycophenolate Is Neuroprotective in Murine Models of Retinitis Pigmentosa.
2. Sintchak MD, Fleming MA, Futer O, et al. Structure and mechanism of inosine monophosphate dehydrogenase in complex with the immunosuppressant mycophenolic acid. Cell. 1996;85(6):921-930.
3. Colic M, Stojic-Vukanic Z, Pavlovic B, Jandric D, Stefanoska I. Mycophenolate mofetil inhibits differentiation, maturation and allostimulatory function of human monocyte-derived dendritic cells. Clin Exp Immunol. 2003;134(1):63-69.
4. Kaupp UB, Seifert R. Cyclic nucleotide-gated ion channels. Physiol Rev. 2002;82(3):769-824.
5. Tolone A, Belhadj S, Rentsch A, Schwede F, Paquet-Durand F. The cGMP Pathway and Inherited Photoreceptor Degeneration: Targets, Compounds, and Biomarkers. Genes (Basel). 2019;10(6):453. Published 2019 Jun 14.