Amicus 제약사는 폼페병 유전자 치료제를 통해 뇌와 척수를 포함한 쥐의 주요 조직에서 상당한 글리코겐 감소 효과를 보여준 긍정적인 전임상 결과를 발표했다.

이러한 전임상 결과는 4월 29일부터 5월 2일까지 워싱턴에서 개최된 미국 유전자 및 세포 치료 2019 연례 회의에서 발표되었다. 이는 "폼페병에 대한 새로운 유전자 치료법의 개발 : 효능의 개선 및 근육을 표적으로 하기 위한 유전자 전달 매체의 조작"이라는 제목으로 공개되었다.

폼페병은 GAA 유전자의 돌연변이에 의해 야기되는 유전성 리소좀 축적 장애이며, 이는 산 알파-글루코시다아제(GAA) 효소의 결핍을 초래한다. 이 효소가 없거나 부족하면 체내 여러 장기에 글리코겐이 축적되어 손상을 입히고 특히 심장, 호흡기 및 골격근에 영향을 크게 미친다.

해당 유전자 치료법은 Sanofi 제약사의 루미자임(Lumizyme) 효소 대체 치료제와 달리, 계속해서 투여할 필요 없이 표적 기관에서 GAA 효소를 지속적으로 생산하게 하는 치료법이다. 또한 효소 대체 치료제는 근육 기능 개선에 한계가 있으며, 혈뇌 장벽을 통과할 수 없어 전형적인 영아형 폼페병 환자에게서 진행성 신경 악화를 초래하기도 한다.

Amicus 제약사는 펜실베니아 대학의 Perelman 약학 대학에 있는 유전자 치료 프로그램(Penn)과 공동으로 유전자 치료제를 개발하고 있다. 이는 Amicus의 단백질 공학, 당 생물학에 대한 전문 지식과 Penn의 아데노 연관 바이러스(AAV) 기반 유전자 전달 기술을 융합하여 설계되었다. 

AAV는 유전자 치료에서 세포에 주어진 유전자의 기능적 사본(이 경우 건강한 GAA의 복제본)을 전달하기 위해 일반적으로 사용되는 운반체이다. 이 새로운 유전자 사본은 기능성 효소의 생산을 회복시켜 질병의 증상을 치료할 것으로 기대된다.

초기 전임상 연구에서는 폼페병 쥐 모델에게 AAV 기반 유전자 치료제를 고용량, 1회 투여하는 방식을 테스트해 보았다. 연구진은 이러한 방식으로 조작되지 않은 인간 GAA 유전자("자연 hGAA")와 Amicus-Penn이 조작한 유전자 버전("조작된 hGAA")의 효능을 비교했다.

이 새로운 물질은 세포 수용체 결합 모티브를 포함하며 GAA 효소 생산 및 세포 표적화, 두 가지 모두를 개선하도록 설계되었다. 구체적으로 설명하면, GAA 효소가 작동하는 세포소기관인 리소좀에 해당 효소를 더욱 효율적으로 전달하기 위해 결합 모티브를 첨가하였다.

연구팀은 4주간의 치료 후, 조작된 hGAA가 폼페병의 몇몇 주요 조직에서 글리코겐 축적을 더 효율적으로 표적화하고 교정한다는 사실을 발견했다. 근육뿐만 아니라 특히 중추신경계(CNS)에서 그 성능이 더 뛰어났으며 글리코겐 감소도 균일했다.

발표 자료에 따르면, 조작된 hGAA를 투여받은 쥐의 중추신경계 내 글리코겐 수치는 건강한 쥐 수준으로 감소한 것으로 나타난다. 이는 조작된 hGAA가 폼페병의 신경적 측면을 다루는 효과적인 방법이 될 수도 있음을 시사한다. 뿐만 아니라 조작된 hGAA는 수의근(voluntary muscle)의 필수적인 활동을 제어하는 ​​신경세포인 운동 뉴런을 포함한 세포에도 자연 hGAA보다 더 효율적으로 전달되었다.

조작된 hGAA를 평가하기 위하여 다양한 용량 및 투여 방식으로 전임상 연구가 추가적으로 진행 중이다.

Amicus 사의 Crowley 회장은 “폼페병의 잠재적 치료법 개발은 수 년 동안 개인적이고 전문적인 목표였다. Amicus의 치료제는 표적 조직으로의 흡수가 최적화되어 있으며 특히 중추신경계의 세포 구역에 올바르게 도달한다는 것을 보여준다. 이러한 전임상 결과를 볼 수있게 되어 우리는 매우 보람을 느낀다.”고 말했다.

"이러한 결과가 우리의 기대치를 넘어섬에 따라 전임상 연구가 예정보다 빠르게 진행되고 있으며, 2019년에 임상 후보 약물로 선정되기 위하여 IND 신약 연구로 나아갈 것이라 기대한다."라고 덧붙였다. 

IND 신청은 연구용 치료제에 대해 인간을 대상으로 최초의 임상 시험을 시작하겠다고 미국 FDA에 신청하는 법적 절차이다.

Crowley 회장은 "또한 이러한 데이터는 우리의 기술이 GAA 효소를 더 효율적으로 생산하게 할 수 있다는 것을 보여주었다. 이는 다양한 리소좀 축적 질환의 중요한 치료 기술의 플랫폼이 될 수 있으며, 지금까지의 데이터는 아주 매력적인 증거를 제공한다.”라고 덧붙였다.  

 

출처: Pompe Disease News