유전자 치료법이 영장류에서 루게릭병의 핵심 단백질인 SOD1 효소의 생성을 안전하고 효과적으로 낮출 수 있다는 새로운 연구 결과가 발표되었다.
이번 연구의 수석 저자이자 메사추세츠 의과대학의 소아과 교수인 Mueller 박사는 “이러한 수준의 억제 효과와 부작용의 부재는 해당 치료법이 사람에게 안전하며, 일회성 투여로도 효과적일 수 있음을 암시한다.”라고 말했다.
해당 연구는 "원숭이(macaque)에서 인공 마이크로 RNA(miRNA)를 사용한 안전하고 효과적인 SOD1 효소 억제"라는 제목으로 Science Translational Medicine 학술지에 게재되었다.
유전형 루게릭병은 전체 루게릭병의 10% 정도를 차지한다. 1993년, Brown Jr. 박사가 이끄는 연구팀은 유전형 루게릭병에 연관된 첫번째 유전자인 SOD1 유전자를 발견했는데, 이 유전자는 과산화물 라디칼(superoxide radical)이라는 독성 산소 분자를 분해하는 단백질을 암호화한다.
SOD1 효소를 활성화시키는 유전자 변이는 유전형 루게릭병 사례의 약 20%에 달한다. 산발형 루게릭병에서도 변형된 SOD1 효소가 확인되었기 때문에, SOD1 유전자의 발현을 억제하는 것은 루게릭병의 특징인 운동 신경세포의 사멸을 예방하기 위한 방법이 될 수 있다.
루게릭병 쥐 모델 연구는 일부 유전자가 단백질을 합성하는 것을 막는 작은 분자인 인공 miRNA를 사용하는 RNA 간섭(RNAi) 프로세스가 치료 효과를 가질 수 있다고 제안했다. 특히, 루게릭병 쥐 모델에서 SOD1 효소가 생산되지 않으면 생존 가능성이 증가하고, 질환의 발병이 지연되며, 근육 강도와 운동 및 호흡 기능이 유지된다.
UMass 의과대학 연구팀은 SOD1 유전자 표적 인공 miRNA를 암호화하면서 무해한 바이러스를 척수관을 통해 전달하는 것의 효과와 안전성을 테스트했다. 연구에서는 임상 시험에서 안전하다고 검증된 바이러스의 하위 유형을 사용했다.
185개의 루게릭병 관련 SOD1 유전자 변이를 가능한 많이 표적화하기 위해, 연구팀은 유전자 변이들의 DNA 염기서열에서 공통적인 특징을 확인했다. Mueller 박사는 “이러한 접근 방식을 통해 단일 약물을 사용하여 SOD1 유전자 변이를 가진 많은 환자를 치료할 수 있다.”라고 말했다.
그 결과로, 근육 수축을 조절하는 운동 신경세포에서 바이러스가 효율적으로 전달되었고 SOD1 효소의 수치가 93% 정도 감소했다. 더 많은 양의 miRNA를 사용하면 운동 신경세포에서 SOD1 유전자가 더 크게 억제되었다.
miRNA에 의한 간 독성이나 면역 반응은 관찰되지 않았다. 또한, miRNA 분자는 다른 유전자 치료법의 문제점인 유사한 염기서열을 가진 다른 유전자에 영향을 미치지 않았다.
연구팀은 “이러한 결과는 SOD1 유전자를 표적으로 하는 인공 miRNA를 이용한 유전자 치료가 안전하며, 루게릭병과 관련된 SOD1 유전자 변이의 치료제를 계속 개발할 가치가 있다는 주장을 지지한다.”라고 말했다.
Mueller 박사는 “이번 연구가 보여주는 것은 RNAi 기반 약물을 적절한 세포에 충분한 양만큼 전달하여서 질환을 일으키는 유전자를 일회성 치료로 잠재울 수 있는 훌륭한 방법을 우리가 가지고 있다는 사실이다. 이 실험은 다음 단계로 넘어가 환자들을 위한 임상 시험으로 전환해야 할 시점에 있다.”라고 말했다.
현재 해당 치료법의 확장된 임상 시험이 진행 중이다.
출처: ALS News Today
