미국 존스 홉킨스 대학의 키멜 암센터Johns Hopkins Kimmel Cancer Center는 세포 실험과 동물 실험을 진행한 결과, TAK228과 트라메티닙trametinib을 병용 투여하는 것이 각각을 단독 투여하는 것보다 소아 저등급 신경교종low-grade glioma의 성장을 늦추는 데 더욱 효과적이었다고 보고했다. 사파니설팁sapanisertib이라는 성분명을 가지고 있는 TAK228은 연구 단계에 있는 항암제이고, 트라메티닙은 현재 상용화되고 있는 항암제이다.
저등급 신경교종은 어린이 뇌종양 환자의 1/3을 차지하는 가장 흔한 소아 뇌종양이다. 소아 저등급 신경교종은 신경 세포에 영양분을 공급하고 그 구조를 지지하는 신경 아교 세포에서 자란다. 현재의 표준 항암화학요법은 수십 년 된 약물을 사용하고 있는데, 이는 수명 연장에는 효과적이지만 종종 부작용을 발생시키고 내약성이 좋지 않다. 기존 치료제를 복용한 어린이의 약 50%에서 종양이 다시 자랐다는 점에서 더 나은 표적 치료제에 대한 필요성이 대두되고 있다.
아동의 신경교종에서 분리한 암 세포주에 TAK228과 트라메티닙을 함께 처리했을 때, 종양의 성장이 멈추었다. 키멜 암센터 소속 연구자에 따르면, 두 약물을 병용 투여받은 생쥐에서 종양 용적 감소 및 수명 연장의 효과가 나타났다. 또한, 종양에 공급되는 혈액이 크게 감소했는데, 이는 TAK228과 트라메티닙이 종양 성장에 필요한 혈액 공급을 차단할 수 있음을 보여준다. 2019년 12월 Neuro-Oncology 학술지에 보고된 이 연구는 아동에게 두 약물을 병용 투여하는 임상 시험이 저등급 신경교종 치료에 도움이 될 것이라 보고 있다.
미국 존스 홉킨스 대학의 키멜 암센터의 연구 저자이자 소아 종양학자인 Raabe 박사는 “두 약물을 함께 사용하는 것이 둘 이상의 시너지 효과를 낸다는 증거를 발견했다.”며 “이전 연구에서 소아 저등급 신경교종이 mTORC1/2와 MAPK 신호전달 경로를 활성화시키는 유전자 변이를 가지고 있음을 밝혔다.”고 말했다. mTORC1/2와 MAPK 신호전달 경로는 세포 성장을 촉진시키는 단백질을 활성화시킨다. 성인 암환자들을 대상으로 임상 시험 중인 TAK228은 mTOR 신호전달 경로를, 흑색종 치료제로 시판허가를 받은 트라메티닙은 MAPK 신호전달 경로를 차단한다. Raabe 박사의 세포 실험 결과, 두 약물 중 하나만을 처리했을 때에는 암세포가 죽지 않았다.
이후 인간의 저등급 신경교종을 이식받은 생쥐를 대상으로 실험을 진행했고, 실험군에는 TAK228과 트라메티닙을 합친 약물을, 대조군에는 위약을 투여했다. 12일째와 36일째를 비교했을 때, 약물을 단독 투여한 군에 비해 두 가지를 병용 투여한 군의 생존률이 3배 높았다. 2주 경과 후 병용 투여군에서 관찰되는 종양이 단독 투여군에 비해 50% 더 작았다. 또한, mTOR와 MAPK 신호전달 경로가 80% 이상 억제되었고, 병용 투여군의 종양에서 관찰되는 세포 수가 60% 이상 감소했으며 종양에 공급되는 혈액량도 50-90% 감소했다.
그러나 Raabe 박사는 “트라메티닙은 몸 속에서 4-5일 동안 유지되고, 트라메티닙이 억제하는 MAPK 경로는 건강한 세포가 정상적으로 자라는 데 필요하다. 그렇기 때문에 가장 효과적이고 가장 안전한 투여 용법을 정하기 위해서는 아직 더 많은 전임상 연구가 진행되어야 한다.”고 말했다. 또한, “단독 투여군에 비해 병용 투여군의 성장 속도가 더 느렸다.”며 “이를 고려하여 투약 일정이 아동에게 맞춤형으로 설계되어야 한다.”고 전했다. 현재 TAK228은 성인을 대상으로 한 임상 시험 중이고, 연구자들은 소아 뇌종양 환자를 대상으로 한 초기 단계의 임상 시험을 계획 중이다.
출처: https://www.news-medical.net/news/20200217/Combination-therapy-for-pediatric-low-grade-gliomas-shows-promise-in-mice.aspx
