Denali(데날리) 제약사와 Sanofi(사노피) 사는 루게릭병과 알츠하이머성 치매와 같은 신경퇴행성 질환의 치료제인 DNL747의 임상 연구를 중단하며, 더욱 효과적일 것으로 기대되는 DNL788의 연구를 진행할 것이라고 발표했다.
DNL747은 루게릭병과 알츠하이머성 치매 환자를 대상으로 한 두 번의 임상 시험에서 안전하고 내약성이 우수한 것으로 보고되었다. 하지만 원하는 치료 효과를 얻기 위해서 더욱 고용량으로 투여해야 했으며, 이는 만성 독성때문에 불가능했다.
대체 물질인 DNL788은 더욱 우수한 특성을 가지는 것으로 보인다. 해당 치료제는 DNL747과 비슷한 용량에서도 표적 물질을 더욱 잘 억제하여서, 고용량의 DNL747을 투여했을 때 관찰되는 부작용을 피할 수 있다. DNL788의 임상 시험은 내년에 시작될 예정이다.
데날리 사의 CEO인 Watts 박사는 “협력사인 사노피 사와 함께, 우리는 DNL747의 임상 연구를 중단하고, DNL788의 개발을 가속화하는데 집중하기로 결정했다. 해당 치료제는 우수한 약물 특성을 가지며, 많은 신경학적 증상을 보이는 환자를 대상으로 한 개념 입증 연구를 위해 더 빠른 길을 가지고 있다.”라고 말했다.
그는 “DNL747의 이번 연구에 참여한 모든 환자들께 감사하다. 여러분들의 참여는 이런 파괴적인 질환에 대한 치료제 개발의 궁극적인 성공에 매우 중요하다.”라고 덧붙였다.
DNL747과 DNL788은 혈뇌 장벽을 지나서 뇌에 도달할 수 있는 작은 저분자로, RIPK1 단백질의 억제제이다. RIPK1 단백질이 지나치게 활성화되면 뇌에서 과도한 염증 반응과 세포 사멸이 발생하고, 이것은 루게릭병을 포함한 신경퇴행성 질환을 야기한다.
DNL747은 루게릭병과 알츠하이머성 치매에서 임상 1상 시험이 각각 진행되어서, 위약과 비교 조사되었다. 총 31명의 환자가 29일동안 관련 치료제로 치료를 받았다. 각 연구의 1개 그룹은 29일동안 위약을 투여받았다. 그 후, 같은 기간동안 서로 다른 그룹에게 정확히 반대되는 약물이 제공되었다.
두 임상시험의 주요 목표는 DNL747의 안전성이었다. 이것은 치료 후 부작용과 심각한 부작용을 겪은 환자수, 신경학적 검사에서 이상이 관찰된 환자수로 평가되었다.
두 임상 시험은 시험된 용량에서 치료가 안전하고 내약성이 우수하다고 관찰되면서, 1차 유효성 평가 변수를 모두 충족했다. 하지만 연구원들은 다음 투약 이전에 혈중 치료제의 농도가 제일 낮아졌을 때, 오직 80%의 RIPK1 단백질만 타겟되었다고 밝혔다. 효과를 개선하기 위해서는 더 높은 용량이 필요했다.
그러나, 시노몰구스 원숭이에서 진행된 만성 독성 연구는 용량이 높아질수록 심각한 부작용이 야기될 가능성이 높아진다는 것을 보였다. 이전의 임상 시험보다 고용량으로 투여된 치료에서는 용량과 지속 기간에 의존적인 부작용이 관찰되었다.
이러한 부작용의 위험성은 고용량의 DNL747 치료의 안전성과 내약성을 시간 경과에 따라 연구하는 것의 필요성을 제기한다. 이것은 안전성이 다시 확립될 때까지 잠재적 치료법의 임상 개발을 상당히 지연시킬 것이다.
이와 다르게, DNL788은 전임상 실험에서 훨씬 우수한 효능을 보였고, 이는 실험에 사용된 용량이 고용량에서도 부작용의 위험성 없이 표적 물질을 완전히 억제할 수 있다는 것을 의미한다.
데날리 사의 CMO인 Ho 박사는 “효능을 극대화하기 위해 표적 물질을 더욱 많이 억제해야 한다는 새로운 증거와 DNL747의 분자-특이적 독성 결과로 인해 고용량을 사용하는 것의 어려움 때문에, 우리는 해당 치료제의 추가적 연구를 중단하였다.”라고 설명했다.
그는 “DNL747를 통한 경험과 배움은 DNL788에 대한 임상 연구를 더욱 빨리 진행하도록 하였다. 중요한 것은 DNL788이 DNL747에 비해 우수한 전임상 치료 효과를 보인다는 것이다. 이것은 알츠하이머성 치매와 루게릭병, 다발성 경화증의 다양한 증상을 해결하는 것을 도울 수 있다.”라고 덧붙였다.
출처: ALS News Today
