임상 3상 시험의 연구 데이터에 따르면, 사노피(Sanofi) 사의 차세대 효소 대체 요법(ERT)인 아발 글루코시다제 알파(Avalglucosidase Alfa)는 전연령의 후기 발병형 폼페병(LOPD) 환자의 호흡 근육의 힘과 운동성을 임상적으로 의미 있게 개선할 수 있다.

이번 연구 연구결과는 사노피 사가 LOPD의 치료에 대해 Avalglucosidase Alfa의 사용 승인을 요청하기 위해서 전 세계 의약품 규제 당국에 제출할 신청서에 포함될 예정이다.

임상 시험 결과는 스페인에서 열릴 예정이었던 국제 신경근육질환 학술대회가 연기된 이후 6월 16일에 사노피 사가 주최한 과학 웹캐스트에서 Diaz-Manera 박사가 발표하였다.

LOPD는 Acid Alpha-Glucosidase(GAA) 효소의 생산을 감소시키는 GAA 유전자의 돌연변이로 일어난다. GAA 효소는 글리코겐이라는 당 복합체를 분해하는 역할을 한다. GAA 효소가 없으면 세포 내부에 글리코겐이 독성 수준으로 축적되고, 호흡 근육을 포함한 인체의 특정 기관과 기관계가 제대로 기능을 하지 못하게 된다.

ERT는 특정 효소가 결여된 환자에게 제공되는 현재의 표준적인 치료 기술이다.

사노피 사에 의해 개발되어서 Myozyme 또는 Lumizyme이라는 상품명으로 판매되고 있는 Alglucosidase Alfa는 전 연령을 대상으로 모든 유형의 폼페병 환자의 치료에 승인된 ERT 치료제이다.

Avalglucosidase Alfa는 Lumizyme에서 파생된 실험적 ERT로, 근육 세포로 인공 GAA 효소의 전달을 향상시키고, 표적 조직에서 글리코겐을 없애는 것을 강화하도록 설계되었다.

전임상 연구에서 Avalglusodidase Alfa가 Lumizyme보다 약 15배 이상으로 세포에 잘 전달된다는 것을 밝혀졌다. 또한 폼페병 쥐 모델에 5배 낮은 용량으로 Avalglusodidase Alfa를 사용했을 글리코겐 수치를 Lumizyme을 사용했을 때와 같은 정도로 감소시켰다.

임상 3상 시험은 Avalglucosidase Alfa가 이전에 치료받은 적이 없는 LOPD 환자의 호흡기 건강, 운동적 기능, 근육의 힘, 삶의 질을 개선하는데 있어서 Lumizyme보다 효능이 더 좋은지 또는 적어도 더 나쁘지는 않은지를 평가하는 연구이다.

20개국의 56개 지역에서 LOPD에 대한 그 어떤 치료도 받은 적이 없는 3세 이상의 환자 100명이 임상 3상 시험에 참여하였다.

참여자는 무작위적으로 Avalglucosidase Alfa 또는 Lumizyme을 받았고, 두 치료제는 모두 20mg/kg의 양으로 2주에 한번씩 정맥 주사로 투여되었다.

49주동안의 치료가 끝난 후, Lumizyme을 투여받았던 환자들은 Lumizyme 대신에 Avalglucosidase Alfa를 투여받았다. 240주간(4.5년 이상) 진행될 임상 시험의 두번째 과정동안 모든 환자들은 2주에 한번씩 20mg/kg의 Avalglucosidase Alfa를 투여받는다.

이번 시험의 첫번째 목표는 똑바른 자세에서 측정한 강제 폐활량(FVC)을 Lumizyme로 치료할 때와 비교하여서 환자의 호흡 근육에 대한 Avalglucosidase Alfa의 효능을 알아보는 것이다.

두번째 목표는 이동성, 호흡 근육의 힘, 근육 기능, 건강과 관련된 삶의 질과 치료의 안전성에 대해서 Avalglucosidase Alfa의 효능을 평가하는 것이다.

이동성은 주어진 시간동안 환자가 걸을 수 있는 거리를 측정하는 6분 걷기 테스트(6MWT)를 통해서 평가되었다.

시험에 참여한 100명의 환자 중에서 51명은 Avalglucosidase Alfa로 치료를 받았고, 49명은 Lumizyme으로 치료를 받았다. 총 95명의 환자들은 임상 3상에서 49주간의 첫번째 과정을 마치고, 임상 시험의 두번째 치료과정을 시작하였다. 91명은 여전히 Avalglusodidase Alfa를 투여하고 있으며, 4명은 시험 참여를 그만 두었다.

이번 임상 시험의 가장 첫 데이터는 Avalglucosidase Alfa가 적어도 Lumizyme에 뒤지지 않다는 것을 밝힘과 동시에 호흡기 개선에서 1차 목표를 달성하였다는 것을 보였다. 임상 시험의 첫번째 과정동안 Avalglucosidase Alfa로 치료받은 환자에서 FVC의 개선 정도는 Lumizyme으로 치료받은 환자보다 2.43 포인트 높았다.

이러한 효과는 치료 초기(약 13주)에 분명하게 나타나기 시작했고, 49주동안 지속되었다. 하지만 Avalglucosidase Alfa의 호흡기 개선 정도는 통계적으로 의미가 있지 않았다.

6MWT에서 Lumizyme을 투여받은 환자들보다 avalglucosidase alfa를 투여받은 환자가 30m 정도를 더 걸을 수 있게 되면서 이동성에 대해서 Avalglucosidase Alfa는 상당한 효과를 보였다.

기자회견에서 사노피 사의 연구책임자인 Reed 박사는 “Avalglucosidase Alfa가 호흡 기능과 이동성에서 모두 임상적으로 유의미한 개선을 보여줘서 기쁘다. 이번 결과들은 Avalglucosidase Alfa를 폼페병 치료에 대한 새로운 표준으로 정립하려는 우리의 열정을 잘 보여준다.”고 말했다.

두 집단에서 들숨과 날숨 근육의 힘에 대한 통계적으로 의미 있는 차이는 없었다.

Avalglucosidase Alfa와 Lumizyme을 사용한 치료에서 모두 휴대용 악력계로 측정한 환자의 최하단 근육의 힘과 12개 항목으로 구성된 설문지로 평가한 건강과 관련된 삶의 질이 개선되는 효과가 나타났다. 여기에서도 두 집단 간의 뚜렷한 차이는 없었다.

빠른 동작 기능 테스트(Quick Motor Function Test)로 측정한 운동 기능의 개선은 Avalglucosidase Alfa을 투여받은 환자에서 더 크게 관찰되었다.

Avalglucosidase Alfa의 안전성은 Lumizyme과 비슷하다.

연구가 진행되는 동안 두 집단의 모든 환자들은 적어도 한 번 이상의 부작용을 경험했다. 하지만 Avalglucosidase Alfa로 치료받은 환자들의 극소수만 심각한 부작용과 주입식 반응을 겪었으며, 이는 Avalglucosidase Alfa가 Lumizyme보다 안전할 수 있다는 것을 시사한다.

Lumizyme으로 치료받은 집단에서 4명의 환자가 부작용을 이유로 치료를 멈췄고, 1명은 치료와 무관한 심장 마비로 사망하였다. Avalglucosidase Alfa로 치료를 받은 환자들 중에는 아무도 치료를 그만 두거나 사망하지 않았다.

영국의 신경근육질환 전문가인 Diaz-Manera 교수는 “이런 결과들에 앞서서 임상 3상 시험은 Alglucosidase Alfa(Lumizyme)과 비교하였을 때 Avalglucosidase Alfa에서 임상적으로 유의미한 개선이 있다는 것을 보여줬다. 폐 기능에 있어서 Avalglucosidase Alfa가 열등하지 않다는 첫번째 목표가 충족되었다. 또한 Lumizyme과 비교하여서 근육 기능과 건강과 관련된 삶의 질 측면에서 지속적으로 많은 긍정적인 변화가 관찰되었고, 더 안전하다는 것이 증명되었다.”고 말했다.

또한 연구의 연장선으로 Lumizyme에서 Avalglucosidase Alfa로 치료제를 바꾼 20명의 환자들을 분석한 데이터도 연구 결과에 포함되었다.

97주차에 실시한 예비 소견에서 환자들은 Lumizyme에서 Avalglucosidase Alfa로 전환한 후에 FVC가 0.15포인트 개선되었고, 6MWT에서 약 23m를 더 걸어갔다.

Diaz-Manera 박사는 이러한 예비 조사 결과를 유망하다고 하면서, Alglucosidase Alfa(Lumizyme)에서 Avalglucosidase Alfa로 바꾼 환자에서 Avalglucosidase Alfa의 효과를 알아내기 위한 완전한 데이터가 만들어지기 전까지는 더 많은 시간이 필요하다고 덧붙였다.

임상 3상에 더해서 연장된 임상 2상 시험에서는 LOPD 환자에 대해서 Avalglucosidase Alfa의 안전성, 내약성, 효능과 약학적 특징을 평가한다.

 

출처: Pompe Disease News