특발성 폐섬유증 치료제 연구 현황
특발성 폐섬유증은 아직 정확한 원인이 밝혀지지 않아 완치가 어렵습니다. 질환의 진행을 늦추는 치료제나 폐 이식 등의 방법이 있지만, 모든 환자에게 적용되는 것은 아닙니다. 이에 새로운 치료제 개발의 일환으로 질환의 원인을 규명하려는 다양한 임상 시험이 진행되고 있습니다.
특발성 폐섬유증의 치료와 관련된 대표적인 연구는 다음과 같습니다.
특발성 폐섬유증의 치료와 관련된 대표적인 연구는 다음과 같습니다.
1. 병용 요법
• 닌테다닙과 퍼페니돈
닌테다닙Nintedanib과 퍼페니돈Pirfenidone은 특발성 폐섬유증의 진행을 늦추는 효과가 입증된 치료제입니다. 그러나 두 치료제는 질환이 진행되는 속도를 늦출 뿐, 진행 자체를 막을 수는 없다는 한계가 있습니다.
또한 간 손상을 유발할 수 있어 중증의 간 기능 이상이 있는 환자에게는 복용이 권장되지 않습니다.
한편, 작용하는 방식이 다른 두 치료제를 함께 사용했을 때 그 유효성과 안전성을 평가하고자 임상 시험(시험명: INJOURNEY)이 진행되었습니다. 우선 4~5주 동안 모든 환자가 닌테다닙만 복용합니다. 이후 두 집단으로 나눠 한 집단은 퍼페니돈을 추가로 복용하고, 다른 집단은 계속해서 닌테다닙만 복용했습니다.
한편, 작용하는 방식이 다른 두 치료제를 함께 사용했을 때 그 유효성과 안전성을 평가하고자 임상 시험(시험명: INJOURNEY)이 진행되었습니다. 우선 4~5주 동안 모든 환자가 닌테다닙만 복용합니다. 이후 두 집단으로 나눠 한 집단은 퍼페니돈을 추가로 복용하고, 다른 집단은 계속해서 닌테다닙만 복용했습니다.
이와 같은 방식으로 12주 동안 치료한 결과, 닌테다닙과 퍼페니돈을 모두 복용한 환자에게서 폐 기능의 감소가 지연되었습니다. 반면, 소화기계 부작용은 두 치료제를 함께 복용한 집단에서는 69.8%, 닌테다닙만 복용한 집단에서는 52.9%로 나타났습니다. 추후 더 많은 환자를 대상으로 장기간 병용 요법의 유효성과 안전성에 대한 연구가 필요합니다.
2. 펜트락신-2
특발성 폐섬유증 환자는 면역 반응을 조절하는 단백질인 펜트락신-2Pentraxin-2의 농도가 낮은 것으로 관찰되었습니다.
폐가 섬유화되기 시작하면 손상된 부위에 딱지가 앉는 염증 반응이 선행되는데, 이는 섬유아세포나 근섬유아세포와 같은 섬유세포를 비롯해 대식세포Macrophage, 호중구Neutrophil, 호산구Eosinophil와 같은 염증세포, 그리고 이들로부터 분비되는 여러 단백질에 의해 조절됩니다. 펜트락신-2는 이 중에서 섬유 조직의 합성과 콜라겐 생성을 촉진하는 TGF-β1과 섬유세포, 대식세포의 생성을 억제합니다.
이에 따라 체내 펜트락신-2의 양을 늘리면 섬유화 작용이 억제될 것이라는 기대 아래 재조합된 인간 펜트락신-2인 PRM-151이 임상 3상 시험을 앞두고 있습니다. 임상 2상 시험에서는 PRM-151을 투여한 환자가 위약을 투여한 환자보다 폐 기능 감소가 더 늦춰지는 것으로 확인되었으며, 부작용으로는 기침과 피로, 상기도 염증 등이 발견되었습니다.
3. 면역 반응 조절
• 사이토카인과 성장인자
우리 몸에는 면역 반응을 적정 수준으로 조절하는 단백질인 사이토카인Cytokine*과 성장인자Growth factor*가 있습니다. 이들은 섬유화를 촉진하는 요소로 추정되며, 정확한 작용 기전에 대한 여러 연구가 진행되고 있습니다.
* 사이토카인
면역세포로부터 분비되며, 수백 종류가 있습니다. 대부분 면역 조절과 염증 반응에 관여합니다.
* 성장인자
세포의 성장과 분화에 관여하는 단백질의 총칭으로, 각 성장인자는 특정 수용체에 결합해 효과를 냅니다. 일례로, 혈소판 유래 성장인자PDGF; platelet-derived growth factor는 섬유아세포를 자극해 그 수가 늘어나게 됩니다.
이론적으로는 섬유 조직을 생성하는 특정 사이토카인과 성장인자를 억제한다면 섬유화 또한 늦출 수 있습니다. 과거 동물을 대상으로 일부 사이토카인과 성장인자를 억제했을 때 섬유화가 지연되는 효과가 확인되었으며, 현재 치료제로서의 개발 가능성을 평가하는 임상 시험을 진행 중입니다. 이처럼 면역 반응을 조절해 치료 효과가 나타나는지 연구된 치료제로는 비스테로이드성 면역 억제제인 감마-인터페론Interferon-gamma, 아자티오프린Azathioprine, 콜키신Colchicine 등이 있습니다.
• 백혈구 활동 조절
면역 반응을 조절해 폐의 섬유화를 지연시킬 수 있으리라 기대되는 또 다른 방법은 면역세포인 백혈구의 활동과 관련됩니다. 폐 안으로 모여 체류하는 백혈구를 방해할 경우 면역 반응이 덜 일어나게 되고, 결과적으로 폐가 섬유화되는 현상을 늦출 수 있을 것으로 보입니다.
4. 탈리도마이드
탈리도마이드Thalidomide는 우리 몸의 면역 반응을 조절하는 것으로 알려진 약물입니다.
이 약물은 과거 입덧을 완화하는 데 효과가 있어 임신부들에게 많이 사용되었으나, 기형아 출산의 원인으로 알려지면서 사용이 중단되었습니다. 그러나 이후 탈리도마이드가 신생 혈관의 생성이나 면역 반응을 조절하는 것으로 밝혀지면서 최근에는 골수종과 같은 암 치료에도 사용되고 있습니다.
특히, 특발성 폐섬유증 환자의 기침 증상에도 효과를 보인 바 있고 쥐 모델을 활용한 실험에서도 폐가 섬유화되는 과정을 일부 개선하면서 항섬유화 효과 또한 새롭게 주목받고 있습니다. 향후 기침 외에 여러 증상에 대한 탈리도마이드의 유효성과 안전성이 연구되어야 합니다.
이 약물은 과거 입덧을 완화하는 데 효과가 있어 임신부들에게 많이 사용되었으나, 기형아 출산의 원인으로 알려지면서 사용이 중단되었습니다. 그러나 이후 탈리도마이드가 신생 혈관의 생성이나 면역 반응을 조절하는 것으로 밝혀지면서 최근에는 골수종과 같은 암 치료에도 사용되고 있습니다.
특히, 특발성 폐섬유증 환자의 기침 증상에도 효과를 보인 바 있고 쥐 모델을 활용한 실험에서도 폐가 섬유화되는 과정을 일부 개선하면서 항섬유화 효과 또한 새롭게 주목받고 있습니다. 향후 기침 외에 여러 증상에 대한 탈리도마이드의 유효성과 안전성이 연구되어야 합니다.
이 외에도 현재 여러 제약회사에서 특발성 폐섬유증의 치료제 개발을 위한 연구를 진행하고 있습니다.
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참고 문헌
1. Uptodate, Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis
2. 위식도 역류질환, 서울대학교 의학정보
3. 성장인자, 분자세포생물학백과, 한국분자세포생물학회
4. Davies HR, Richeldi L, Walters EH. Immunomodulatory agents for idiopathic pulmonary fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2003.
5. Horton MR, Santopietro V, Mathew L, Horton KM, Polito AJ, Liu MC, Danoff SK, Lechtzin N. Thalidomide for the treatment of cough in idiopathic pulmonary fibrosis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2012 Sep 18;157(6):398-406.
