진행성 고형암 병용 치료제 연구 시작 - 베이진사, 스프링웍스사

베이진_BeiGene사와 스프링웍스_SpringWorks사는 진행성 고형암 환자를 위한 병용 치료제를 개발 중이다. 이는 베이진사의 RAF 효소 이합체 억제제 리피라페닙_lifirafenib과 스프링웍스사의 MEK 효소 억제제 PD-0325901을 배합한 것으로, 내년 임상 시험을 목표로 하고 있다. PD-0325901의 현재 명칭은 미르다메티닙_mirdametinib이다.

두 제약사는 임상 시험 비용과 관리에 대한 책임을 동등하게 나누겠다고 했지만, 아직 협업의 비중에 대해서는 공개된 바가 없다. 베이진사는 임상 1상 시험을 맡기로 결정했다. RAS 단백질과 RAF 효소 변이, MAPK 신호전달 경로 이상을 가진 진행성 고형암 환자를 대상으로 2019년 1분기에 임상 시험을 시작할 예정이다.

스프링웍스사는 리피라페닙과 PD-0325901 복합제의 안전성, 내약성 및 예비 효능 평가에 필요한 고정용량 복합제를 개발하기로 했다.

베이진사의 연구소에서 개발된 리피라페닙은 RAF 단위체와 이합체를 저해하는 새로운 약물로, 전임상 모델과 BRAF V600E 변이, V600E 이외의 BRAF 효소 변이, KRAS/NRAS 단백질 변이를 가진 암환자에서 항암 효과를 보였다. 반면에 1세대 BRAF 효소 억제제는 이러한 효과를 보이지 못했다.

베이진사는 “억제제 리피라페닙을 단독으로 투여하거나 다른 약물과 함께 투여하는 것이 흑색종, 비소세포폐암, 자궁내막암과 같은 여러 악성종양 치료에 도움이 될 수도 있다.”고 말했다.

또한, “지금까지 전세계적으로 150명이 넘는 환자에게 리피라페닙이 투여되었다.”며 “리피라페닙 임상 1상 시험은 사람을 대상으로한 첫 번째 연구로, 공개 방식, 반복 투여 및 용량 증가 방식으로 2014년 호주에서 진행되었다.”고 덧붙였다.

호주 로얄 멜버른_{Royal Melbourne} 병원의 종양학자 Desai 의사는 미국 암연구학회의 2017년 연례 학술대회에서 “임상 1상 시험 결과 리피라페닙의 내약성이 우수한 것으로 나타났다.”며 “흑색종, 갑상선 유두암, 난소암과 같이 B-RAF V600 변이를 가진 고형암 환자뿐 아니라 K-RAS 단백질 변이를 가진 비소세포폐암 환자에서도 항암 효과가 관찰되었다.”고 발표했다.

Desai 박사와 동료들은 “리피라페닙 임상 1상 시험을 통해 얻은 유효성 데이터와 K-RAS 단백질 변이를 가진 자궁내막암 및 다양한 암에 대한 객관적 반응률 데이터를 살펴볼 때, 리피라페닙은 추후 유효성, 안전성 연구에 있어 긍정적인 위험성-유익성 자료를 가지고 있다.”고 말했다.

PD-0325901은 화이자_Pfizer사가 발견한 MEK1/2 효소 억제제로, 신경섬유종증 치료를 목적으로 개발 중이다. 신경섬유종증은 신경섬유종증 1형과 2형, 신경초종을 포함하는 유전 질환으로, 몸 전반의 신경에 종양이 자라게 해 실명, 청각 장애, 외관 손상, 암, 뼈 기형, 학습 장애와 심각한 고통을 일으킨다.

생검 결과, PD-0325901이 MEK 효소의 인산화를 억제해 세포 성장을 멈추고 세포를 죽인다는 것이 밝혀졌다. 또한, 전임상 모델 실험 결과, RAS 단백질 변이를 가진 고형암에서 PD-0325901가 MEK 효소와 RAF 효소를 억제하는 데 상당한 시너지 효과가 있었다. 스프링웍스사에 따르면, MEK 효소 억제제가 총상 신경섬유종증 환자를 대상으로 한 임상 1/2상 시험에서 종양 크기를 감소시켰다.

PD-0325901과 관련된 가장 최근 연구에 따르면, Syngap1 유전자가 결핍된 이형접합(Syngap1+/-) 생쥐에 MEK 효소 억제제를 투여했을 때 시냅스 반응은 정상 수준으로 돌아왔지만, 장기 강화_{long-term potentiation} 문제는 해결되지 못했다. 해당 내용은 영국 임페리얼 칼리지 런던 의과대학의 신경생물학 책임자인 Kopanitsa 박사에 의해 지난달 Pharmacological Reports 학술지에 보고되었다.

두 제약사는 “PD-0325901과 리피라페닙을 병용으로 투여하는 것이 MAPK 신호전달 경로를 막아 RAS 단백질 변이를 가진 고형암 치료에 걸림돌이었던 피드백 고리_{feedback loop} 문제를 해결한 것으로 보인다.”고 전했다.
베이진사와의 임상 시험 협업은 Islam이 스프링웍스사의 CEO로 지명되고 하루 뒤 내려진 결정이다. 그는 과거에 스프링웍스사의 CFO와 CBO를 맡았으며, 모더나_Moderna사와 알렉시온_Alexion사에서 일했다.

또한, 이번 협업은 스프링웍스사가 화이자사로부터 분리된 후 결정되었다. 화이자사는 다른 투자자와 함께 스프링웍스사에 1억 3백만 달러의 시리즈A 투자를 했다. 이로써 스프링웍스사는 2017년 3분기 기준 세 번째로 큰 바이오제약 벤처 캐피탈이 되었다.

스프링웍스사는 베이진사와의 협업과는 무관하게 PD-0325901을 평가하기 위한 임상 2상 시험을 2019년에 진행할 예정이다. 이 임상 시험은 총상 신경섬유종을 가진 신경섬유종증 1형 환자를 대상으로 한다.

출처: https://www.genengnews.com/news/beigene-springworks-to-study-combination-therapy-for-advanced-solid-tumors/